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Glimepiride compresse Glimepiride USP sono indicati come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Studi clinici (14.1)]. 1.1 importanti limitazioni di utilizzo compresse Glimepiride USP non deve essere usato per il trattamento del diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in queste impostazioni. 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 2.1 dosaggio consigliato compresse Glimepiride deve essere somministrato con la prima colazione o il primo pasto principale della giornata. La dose iniziale raccomandata di glimepiride tablet è di 1 mg o 2 mg una volta al giorno. I pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia (ad esempio gli anziani o pazienti con insufficienza renale) dovrebbero essere avviati il 1 mg una volta al giorno [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e l'uso in popolazioni specifiche (8,5. 8.6)]. Dopo aver raggiunto una dose giornaliera di 2 mg, ulteriori aumenti di dose possono essere effettuate in incrementi di 1 mg o 2 mg basato sul paziente s 'risposta glicemica. Titolazione non dovrebbe verificarsi più frequentemente che ogni 1 o 2 settimane. Uno schema di titolazione conservatore è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e Uso in popolazioni specifiche (8.5. 8.6)]. La dose massima raccomandata è di 8 mg una volta al giorno. I pazienti di essere trasferito a Glimepiride da più sulfoniluree emivita (per esempio clorpropamide) possono avere sovrapposizioni effetto della droga per 1 o 2 settimane e deve essere adeguatamente monitorato per ipoglicemia. Quando colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale a Glimepiride è ridotto. Pertanto, Glimepiride deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam. Forme di dosaggio e punti di forza tavoletta glimepiride è formulato in compresse di: 1 mg compresse (a forma di colore rosa, di forma ovale, biconvesse, non rivestite con inciso & lsquo; AHI 1 & rsquo; da una linea laterale e pausa dall'altra) 2 mg compresse (a forma di colore verde, di forma ovale, biconvesse, non rivestite con inciso & lsquo; AHI 2 & rsquo; da una linea laterale e pausa dall'altra) 4 mg (di colore a forma di blu, di forma ovale, biconvesse, non rivestite con inciso & lsquo; AHI 4 & rsquo; da una linea laterale e pausa dall'altra) 4 CONTROINDICAZIONI tavoletta Glimepiride è controindicato nei pazienti con una storia di una reazione di ipersensibilità a: Glimepiride o qualsiasi del prodotto & rsquo; s ingredienti [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. derivati Sulfonamide: I pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica a sulfonamide derivati possono sviluppare una reazione allergica a glimepiride. Non utilizzare glimepiride in pazienti che hanno una storia di una reazione allergica ai derivati sulfamidici. reazioni di ipersensibilità riportati includono eruzioni cutanee con o senza prurito così come le reazioni più gravi (ad esempio anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea) [vedi avvertenze e precauzioni (5.2) e reazioni avverse (6.2)]. 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5. 1 ipoglicemia Tutte le sulfaniluree, inclusi Glimepiride, possono causare gravi ipoglicemie [vedere le reazioni avverse (6.1)]. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa di ipoglicemia. Questi disturbi possono presentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza, come la guida o il funzionamento altre macchine. ipoglicemia grave può portare alla perdita di coscienza o convulsioni e produrre un deficit transitorio o permanente della funzione cerebrale o la morte. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si inizia e dosi crescenti glimepiride in pazienti che possono essere predisposti alla ipoglicemia (ad esempio gli anziani, i pazienti con insufficienza renale, pazienti in altri farmaci anti-diabetici). Debilitati o pazienti malnutriti, e quelli con surrenale, dell'ipofisi, o insufficienza epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia è anche più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo l'esercizio fisico grave o prolungata, o quando l'alcol è ingerito. sintomi iniziali della ipoglicemia possono essere diverse o meno pronunciato nei pazienti con neuropatia autonomica, gli anziani, e nei pazienti che stanno assumendo beta-adrenergici o altri agenti simpaticolitici. Queste situazioni possono provocare ipoglicemia grave prima che il paziente è consapevole della ipoglicemia. 5. 2 reazioni di ipersensibilità Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema, e la sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, prontamente interrompere la glimepiride, indagare sulle altre cause potenziali per la reazione, e istituire un trattamento alternativo per il diabete. 5. 3 anemia emolitica Sulfoniluree può causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Perché glimepiride è una sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e prendere in considerazione l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Ci sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con glimepiride che non hanno conosciuto deficit di G6PD [vedere le reazioni avverse (6.2)]. 5. 4 aumentato rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree La somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è stata riportata essere associata con un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con sola dieta o dieta più insulina. Questo avviso si basa sullo studio condotto dal gruppo di programmi dell'Università Diabetes (UGDP), a lungo termine, trial clinico prospettico progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con non-insulino-dipendente diabete. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5 a 8 anni con la dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) ha avuto un tasso di mortalità cardiovascolare di circa 2-1 / 2 volte superiore a quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Un aumento significativo della mortalità totale non è stata osservata, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio a mostrare un aumento della mortalità generale. Nonostante polemiche per quanto riguarda l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di Glimepiride e di modi alternativi di terapia. Anche se solo un farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza di prendere in considerazione che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro somiglianze nel modo di azione e struttura chimica. 5. 5 macrovascolari Outcomes Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con glimepiride o di qualsiasi altro farmaco anti-diabetico. 6 REAZIONI AVVERSE Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi in dettaglio più avanti e in altre parti del etichettatura: L'ipoglicemia [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)] Anemia emolitica [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)] Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni con Glimepiride erano ipoglicemia, vertigini, astenia, mal di testa e nausea. 6.1 Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Circa 2.800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con glimepiride in studi clinici controllati. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno. La tabella 1 riassume gli eventi avversi, diversi da ipoglicemia, che sono stati segnalati in 11 studi clinici controllati con placebo, anche se non considerato come possibilmente o probabilmente correlate al farmaco in studio. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. Condizioni che vengono segnalati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza del & ge; 5% tra i pazienti trattati con glimepiride e più comunemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Tabella 1: Undici pool controllato con placebo prove che vanno da 13 settimane a 12 mesi: Gli eventi avversi (escluso il ipoglicemia) che si verificano in & ge; 5% dei pazienti trattato con glimepiride e con una incidenza maggiore rispetto a placebo * * Dosi Glimepiride variava da 1 a 16 mg somministrato quotidianamente e pugnale; informazioni sufficienti per determinare se uno qualsiasi degli eventi accidentali lesioni sono stati associati con ipoglicemia In uno, in doppio cieco, in monoterapia, controllato con placebo, randomizzato di 14 settimane la durata, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane poi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti costretto titolazione da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato [vedi Studi clinici (14.1)]. L'incidenza di possibili ipoglicemia (definita dalla presenza di almeno un sintomo che il ricercatore ritiene possa essere correlato a ipoglicemia, una misurazione del glucosio concomitante non era tenuta) era del 4% per Glimepiride 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16 % per glimepiride 8 mg e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattata. In uno, in doppio cieco, in monoterapia, controllato con placebo, randomizzato di 22 settimane la durata, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di o 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata a un target glicemia a digiuno da 90 a 150 mg / dL. dosi giornaliere finali di Glimepiride sono stati 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg [vedere Studi clinici (14.1)]. L'incidenza complessiva di ipoglicemia possibile (come sopra definito per la sperimentazione di 14 settimane) per glimepiride rispetto al placebo è stata del 19,7% contro il 3,2%. Tutti questi eventi sono stati auto-trattata. Aumento di peso: Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare aumento di peso [vedi studi clinici (14.1)]. Reazioni allergiche: Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria, e morbillo o eruzioni maculopapulose, si sono verificati in meno dell'1% dei pazienti trattati con Glimepiride-. Questi possono risolvere nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Ci sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio dispnea, ipotensione, shock) [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Esami di laboratorio: elevata alanina aminotransferasi (ALT):): in 11 pool studi controllati con placebo di glimepiride, 1,9% dei pazienti trattato con glimepiride e 0,8% dei pazienti trattati con placebo sviluppati siero ALT superiore a 2 volte il limite superiore del intervallo di riferimento. 6.2 L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di glimepiride. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Reazioni di ipersensibilità grave, inclusa anafilassi, angioedema, e la sindrome di Stevens-Johnson [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)] anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)] Alterazione della funzionalità epatica (ad esempio con colestasi ed ittero), così come l'epatite, che può progredire ad insufficienza epatica. Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia Trombocitopenia (compresi i casi gravi, con conta piastrinica inferiore a 10.000 / & mu; L) e porpora trombocitopenica Le reazioni porfiria epatica e reazioni disulfiram-simile Iponatremia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), più spesso in pazienti che sono in altri farmaci o che hanno condizioni mediche noti per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico 7 Interazioni farmacologiche 7.1 I farmaci che influenzano il metabolismo del glucosio Un certo numero di farmaci influenzano il metabolismo del glucosio e può richiedere un aggiustamento della dose Glimepiride e un monitoraggio particolarmente attento per ipoglicemia o peggioramento del controllo glicemico. I seguenti sono esempi di farmaci che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree, tra cui Glimepiride, che aumentano la suscettibilità e / o intensità di ipoglicemia: farmaci anti-diabetici orali, acetato di pramlintide, l'insulina, enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), H2 antagonisti del recettore, fibrati, propossifene, pentossifillina, analoghi della somatostatina, steroidi anabolizzanti e androgeni, ciclofosfamide, phenyramidol, guanetidina, fluconazolo, sulfinpirazone, tetracicline, claritromicina, disopiramide, chinoloni, e quei farmaci che sono altamente legato alle proteine, come la fluoxetina, non steroidei anti-infiammatori farmaci, salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, cumarine, probenecid e gli inibitori della monoamino ossidasi. Quando questi farmaci sono somministrati a un paziente trattato con glimepiride, monitorare il paziente da vicino per ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente trattato con glimepiride, monitorare il paziente da vicino per un peggioramento del controllo glicemico. I seguenti sono esempi di farmaci che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree tra glimepiride, portando ad un peggioramento del controllo glicemico: inibitori danazolo, glucagone, somatropina, proteasi, i farmaci antipsicotici atipici (ad esempio olanzapina e clozapina), barbiturici, diazossido, lassativi, rifampicina, tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, la fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici (ad esempio epinefrina, salbutamolo, terbutalina), e isoniazide. Quando questi farmaci sono somministrati a un paziente trattato con glimepiride, monitorare il paziente da vicino per un peggioramento del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente trattato con glimepiride, monitorare il paziente da vicino per ipoglicemia. I beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare che indebolire Glimepiride & rsquo; s effetto ipoglicemizzante. Sia l'assunzione di alcol acuta e cronica può potenziare o indebolire l'azione ipoglicemizzante della glimepiride in modo imprevedibile. I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono farmaci simpaticolitici come i beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina. 7.2 Miconazolo Una potenziale interazione tra miconazolo orale e sulfoniluree che portano a ipoglicemia grave è stato riportato. Se questa interazione si verifica anche con altre forme di dosaggio di miconazolo non è noto. 7.3 Interazioni il citocromo P450 2C9 Ci può essere un'interazione tra Glimepiride e gli inibitori (ad esempio fluconazolo) e induttori (ad esempio rifampicina) del citocromo P450 2C9. Il fluconazolo può inibire il metabolismo di glimepiride, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Glimepiride che possono portare a ipoglicemia. Rifampicina può indurre il metabolismo di glimepiride, causando diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di Glimepiride che possono portare ad un peggioramento del controllo glicemico. 7.4 concomitante somministrazione di Colesevelam Colesevelam può ridurre la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale di glimepiride quando i due sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l'assorbimento non si riduce quando viene somministrato Glimepiride 4 ore prima colesevelam. Pertanto, Glimepiride deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam. USO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza categoria C Non ci sono studi adeguati e ben controllati della glimepiride in donne in gravidanza. In studi su animali non vi era alcun aumento nelle anomalie congenite, ma un aumento delle morti fetali si è verificato in ratti e conigli a glimepiride dosi 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose massima consigliata (sulla base di superficie corporea). Questo fetotossicità, osservati solo a dosi che inducono l'ipoglicemia materna, si crede di essere direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemizzante) della glimepiride ed è stato allo stesso modo osservato con altre sulfaniluree. Glimepiride deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Poiché i dati suggeriscono che anomali di glucosio nel sangue durante la gravidanza è associato ad una maggiore incidenza di anomalie congenite, il trattamento del diabete durante la gravidanza dovrebbe mantenere la glicemia il più vicino possibile alla norma. Effetti non teratogeno. ipoglicemia grave prolungata (da 4 a 10 giorni) è stata riportata in neonati nati da madri che ricevono una sulfonilurea, al momento della consegna. 8. 3 Allattamento Non è noto se la glimepiride è escreto nel latte umano. Durante gli studi pre e post-natali nel ratto, le concentrazioni significative di Glimepiride erano presenti nel latte materno e il siero dei cuccioli. Prole di ratti esposti a livelli elevati di Glimepiride durante la gravidanza e l'allattamento sviluppato deformità scheletriche, comprensivi di accorciamento, ispessimento, e flessione dell'omero durante il periodo post-natale. Queste deformazioni scheletriche sono stati determinati per essere il risultato di allattamento da madri esposte a Glimepiride. Sulla base di questi dati sugli animali e il potenziale di ipoglicemia in un lattante, occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Glimepiride, tenendo in considerazione l'importanza di glimepiride alla madre. 8. 4 pediatrico Usa La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza di Glimepiride sono state valutate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Glimepiride non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti negativi sul peso corporeo e ipoglicemia. La farmacocinetica di una dose di 1 mg singola di glimepiride è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7; femmina = 23) tra i 10 ei 17 anni. La media (& plusmn; SD) AUC (0-ultima) (339 & plusmn; 203 ng & bull; hr / ml), C max (102 & plusmn; 48 ng / mL) e t 1/2 (3.1 & plusmn; 1,7 ore) per Glimepiride erano paragonabili ai dati storici provenienti da adulti (AUC (0-ultima) 315 & plusmn; 96 ng & bull; h / mL, C max 103 & plusmn; 34 ng / ml e t 1/2 5.3 & plusmn; 4,1 ore). La sicurezza e l'efficacia di glimepiride in pazienti pediatrici è stata valutata in un singolo cieco, di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (8 a 17 anni di età) con diabete di tipo 2 a glimepiride (n = 135) o metformina (n = 137 ). Sia il trattamento-na & IUML; ve pazienti (quelli trattati con solo dieta ed esercizio fisico per almeno 2 settimane prima della randomizzazione) e pazienti trattati in precedenza (quelli trattati in precedenza o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno 3 mesi) sono stati ammessi a partecipare . I pazienti che ricevevano farmaci antidiabetici orali, al momento dell'ingresso nello studio sospesi questi farmaci prima della randomizzazione, senza un periodo di washout. Glimepiride è stato avviato a 1 mg, e poi titolata fino a 2, 4 o 8 mg (media ultima dose di 4 mg) fino alla settimana 12, destinate a una auto-monitorato digiuno dito glicemia & lt; 126 mg / dL. Metformin è stata avviata a 500 mg due volte al giorno e titolato alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (valore medio ultima dose 1365 mg). Dopo 24 settimane, la differenza di trattamento media totale della HbA1c tra glimepiride e metformina è stata dello 0,2%, favorendo la metformina (di confidenza al 95% intervallo di -0,3% e + 0,6%). Sulla base di questi risultati, il processo non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile di HbA1c con glimepiride rispetto a metformina. Tabella 2: Variazione dal basale di HbA1c e del peso corporeo in pazienti pediatrici Prendendo glimepiride o metformina * Intent-to-treat utilizzando ultima osservazione portata a termine per i dati mancanti (Glimepiride, n = 127; metformina, n = 126) + rettificato per HbA1c basale e stadio di Tanner ** La differenza è Glimepiride & ndash; metformina con differenze positive a favore metformina Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con glimepiride è stata simile a quella osservata negli adulti [vedere le reazioni avverse (6)]. eventi ipoglicemici documentati da valori e lt di glucosio nel sangue; 36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con glimepiride e nell'1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha subito un grave episodio di ipoglicemia (gravità è stata determinata dal ricercatore sulla base di segni e sintomi osservati). 8. 5 Geriatric Usa Negli studi clinici di Glimepiride, 1053 su 3491 pazienti (30%) erano & gt; 65 anni di età. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi pazienti ei pazienti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 e le; 65 anni (n = 49) e quelli & gt; 65 anni (n = 42) [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. La glimepiride è sostanzialmente escreta per via renale. I pazienti anziani sono più probabilità di avere insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere nell'anziano [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1) e avvertenze e precauzioni (5.1)]. Usare cautela quando si inizia Glimepiride e di aumentare la dose di glimepiride in questa popolazione di pazienti. 8.6 Insufficienza renale Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale raccomandata di glimepiride è di 1 mg al giorno per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1) e avvertenze e precauzioni (5.1)]. Uno studio di titolazione a dose multipla è stato condotto in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e di valore utilizzando dosi renale variabile da 1 mg a 8 mg al giorno per 3 mesi. Baseline clearance della creatinina variava da 10 a 60 ml / min. La farmacocinetica di Glimepiride sono state valutate nello studio di titolazione a dosi multiple ed i risultati sono stati in linea con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio di dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativo di Glimepiride aumenta quando la funzione renale è stata compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. OVERDOSAG E Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfaniluree, in grado di produrre una grave ipoglicemia. Gli episodi di lieve ipoglicemia possono essere trattati con glucosio per via orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono le emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. ipoglicemia grave con coma, convulsioni o alterazione neurologica possono essere trattati con glucagone o glucosio per via endovenosa. Continua l'osservazione e l'assunzione di carboidrati possono essere necessarie ulteriori perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un iniziale recupero [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)] 1 1 DESCRIZIONE La glimepiride è una sulfonilurea orale che contiene il principio attivo Glimepiride. Chimicamente, glimepiride viene identificato come 1 - [[p - [2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1 e timida; carbossiammido) etil] fenil] solfonil] -3- (trans-4- metilcicloesile) urea (C 24 H 34 N 4 O 5 S) con un peso molecolare di 490,62. La glimepiride è un bianco a bianco-giallastro, cristallina, inodore polvere praticamente inodore ed è praticamente insolubile in acqua. La formula di struttura è: compresse Glimepiride USP contengono il principio attivo Glimepiride e seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidrato, sodio amido glicolato, povidone e magnesio stearato. Inoltre, Glimepiride compresse USP 1 mg contengono ossido di ferro rosso, Glimepiride compresse USP 2 mg contengono ferro ossido giallo e FD & amp; C lago blu in alluminio # 2, e Glimepiride compresse USP 4 mg contengono FD & amp; C blu # 2 lacca di alluminio. 1 2 FARMACOLOGIA CLINICA 1 2 .1 Meccanismo d'azione Glimepiride abbassa soprattutto glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas. Sulfoniluree si legano al recettore sulfonilurea nella membrana plasmatica delle cellule beta del pancreas, che porta alla chiusura del canale del potassio ATP-sensibili, stimolando in tal modo il rilascio di insulina. 1 2 .2 farmacodinamica In soggetti sani, il tempo per raggiungere l'effetto massimo (concentrazioni minime di glucosio nel sangue) è stata di circa 2 o 3 ore dopo singole dosi orali di glimepiride. Gli effetti di Glimepiride sulla HbA1c, glicemia a digiuno, e di glucosio post-prandiale sono stati valutati in studi clinici [vedi studi clinici (14)]. 1 2 .3 farmacocinetica Assorbimento. Studi con singole dosi orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni di farmaco di picco (Cmax) da 2 a 3 ore dopo la somministrazione. Quando Glimepiride è stato dato durante i pasti, la C max media e l'AUC (area sotto la curva) sono diminuiti dell'8% e del 9%, rispettivamente, Glimepiride non si accumula nel siero dopo dosi multiple. La farmacocinetica di glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. Liquidazione di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nel range di dosaggio di 1 mg a 8 mg, indicando una farmacocinetica lineare. In soggetti sani, la variabilità intra-e inter-individuali di glimepiride parametri farmacocinetici sono stati 15 a 23% e da 24 a 29%, rispettivamente. Distribuzione: Dopo somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, il volume di distribuzione (Vd) era 8.8 L (113 ml / kg), e la clearance corporea totale (CL) è stato 47,8 ml / min. legame con le proteine era superiore al 99,5%. Metabolismo: La glimepiride è completamente metabolizzato dal ossidativo biotrasformazione dopo il verificarsi di una dose per via endovenosa o per via orale. I metaboliti principali sono il derivato cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). Citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione di glimepiride a M1. M1 è ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. Negli animali, M1 possiede circa un terzo della attività farmacologica di glimepiride, ma non è chiaro se M1 si traduce in effetti clinicamente significativi sulla glicemia negli esseri umani. Escrezione: Quando 14C-Glimepiride è stato somministrato per via orale a 3 soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine in 7 giorni. M1 e M2 rappresentavano 80 e il 90% della radioattività riscontrata nelle urine. Il rapporto tra M1 M2 nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci. M1 e M2 hanno rappresentato circa il 70% (rapporto tra M1 a M2 è stato di 1: 3) della radioattività riscontrata nelle feci. Nessun farmaco originario è stato recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione per via endovenosa nei pazienti, è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1. Pazienti geriatrici: Un confronto della farmacocinetica glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 e le; 65 anni e quelli & gt; 65 anni è stata valutata in uno studio a dosi multiple utilizzando Glimepiride 6 mg al giorno. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica glimepiride tra i due gruppi di età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani è stata di circa 13% rispetto a quello per i pazienti più giovani; la clearance media peso - rettificato per i pazienti più anziani era superiore di circa il 11% rispetto a quello per i pazienti più giovani. Genere: Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica di Glimepiride quando la regolazione delle differenze nel peso corporeo. Race: Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica di glimepiride, ma in studi controllati con placebo della glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione di HbA1c era paragonabile nei caucasici (n = 536), neri (n = 63 ), e gli ispanici (n = 63). Insufficienza renale: Una singola dose, studio in aperto Glimepiride 3 mg è stata somministrata a pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave come stimato dalla clearance della creatinina (CLcr): Gruppo I consisteva in 5 pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr & gt; 50 ml / min), Gruppo II consisteva di 3 pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina = 20-50 ml / min) e gruppo III consisteva in 7 pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 20 ml / min). Anche se, le concentrazioni sieriche glimepiride è diminuito con la diminuzione della funzione renale, Gruppo III ha avuto un 2,3 volte superiore AUC media per M1 e un 8,6 volte superiore AUC media per M2 rispetto al corrispondente AUC medi nel Gruppo I. L'apparente emivita terminale (T 1/2) per glimepiride non cambiò, mentre l'emivita di M1 e M2 sono aumentate funzione renale ridotta. L'escrezione urinaria di M1 più M2 come percentuale della dose è diminuita dal 44,4% per il gruppo I al 21,9% per il gruppo II e 9,3% per il gruppo III. Insufficienza epatica: Non è noto se vi sia un effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di glimepiride, perché la farmacocinetica di glimepiride non sono state adeguatamente valutate in pazienti con insufficienza epatica. Pazienti obesi: La farmacocinetica di Glimepiride e dei suoi metaboliti sono stati misurati in uno studio di dose singola che coinvolge 28 pazienti con diabete di tipo 2 che o avevano peso corporeo normale o erano patologicamente obesi. Mentre il t max. di liquidazione, e il volume di distribuzione di Glimepiride nei pazienti obesi erano simili a quelli del gruppo di peso normale, il patologicamente obesi avevano inferiore C max e l'AUC di quelle di normale peso corporeo. La media C max. AUC 0-24. AUC 0- & infin; I valori di glimepiride in normali vs pazienti obesi erano 547 & plusmn; 218 ng / ml contro 410 & plusmn; 124 ng / mL, 3210 & plusmn; 1030 ore & bull; ng / ml rispetto al 2820 & plusmn; 1110 ore & bull; ng / ml e 4000 & plusmn; 1320 ore & bull; ng / ml rispetto al 3280 & plusmn; 1360 ore & bull;, ng / ml, rispettivamente. Aspirina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco, due periodi, studio crossover, soggetti sani sono stati trattati con placebo o aspirina 1 grammo tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 di ogni periodo di studio, una singola dose di 1 mg di glimepiride è stato somministrato. Le dosi Glimepiride erano separati da un periodo di washout di 14 giorni. La co-somministrazione di aspirina e Glimepiride ha determinato una riduzione del 34% in media Glimepiride AUC e una diminuzione del 4% in media Glimepiride C max. Colesevelam: La somministrazione concomitante di colesevelam e glimepiride portato a riduzioni di Glimepiride AUC 0- & infin; e C max del 18% e l'8%, rispettivamente. Quando è stato somministrato Glimepiride 4 ore prima di colesevelam, non vi era alcun cambiamento significativo nella Glimepiride AUC 0- & infin; o C max. -6% E 3%, rispettivamente [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1) e Interazioni con altri farmaci (7.4)]. Cimetidina e ranitidina: In uno studio randomizzato, in aperto, studio crossover a 3 vie, i soggetti sani hanno ricevuto una singola dose di 4 mg di glimepiride da sola, Glimepiride con ranitidina (150 mg due volte al giorno per 4 giorni; Glimepiride è stato somministrato il giorno 3) o glimepiride con cimetidina (800 mg al giorno per 4 giorni, è stato somministrato Glimepiride il giorno 3). Co & timido; somministrazione di cimetidina o ranitidina con una singola di 4 mg dose orale di glimepiride non ha alterato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione di Glimepiride. Propranololo: In uno studio randomizzato, in doppio cieco, due periodi, studio crossover, i soggetti sani sono stati trattati con placebo o propranololo 40 mg tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 o di ogni periodo di studio, una singola dose di 2 mg di glimepiride è stato somministrato. Le dosi Glimepiride erano separati da un periodo di washout di 14 giorni. La somministrazione concomitante di propranololo e glimepiride significativamente aumentato Glimepiride C max. AUC, e T 1/2 del 23%, 22% e 15%, rispettivamente, e sono diminuiti glimepiride CL / f del 18%. Il recupero di M1 e M2 da urina non è stato modificato. Warfarin: in un open-label, a due vie, studio crossover, i soggetti sani hanno ricevuto 4 mg di glimepiride al giorno per 10 giorni. Singolo 25 mg dosi di warfarin sono stati somministrati 6 giorni prima di iniziare Glimepiride e il giorno 4 di somministrazione Glimepiride. La somministrazione concomitante di glimepiride non ha alterato la farmacocinetica di R ed S-enantiomeri warfarin. Non sono state osservate variazioni di proteine plasmatiche warfarin vincolante. Glimepiride ha comportato una riduzione statisticamente significativa nella risposta farmacodinamica di warfarin. Le riduzioni di area media sotto la curva tempo di protrombina (PT) e valori massimi PT durante il trattamento con Glimepiride erano 3,3% e 9,9%, rispettivamente, e è improbabile che siano clinicamente rilevante. 1 3 TOSSICOLOGIA non clinici 1 3 .1 cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); Dispensare in contenitori ben chiusi, con chiusure di sicurezza. Informazioni per il paziente Counseling 2 mg.
